Анатомия рецепторов человека

Клеточные рецепторы

В многоклеточном организме передача информации между клетками, происходящая с участием гормонов, нейротрансмиттеров (медиаторов), нейропептидов и других биологически активных веществ, включает этап взаимодействия молекул этих веществ (их называют также лигандами) с соответствующими надмолекулярными структурами, или клеточными рецепторами. Они могут располагаться как внутри клетки (напр., клеточные Р. к стероидным гормонам, легко проникающим внутрь клетки благодаря их растворимости в липидах клеточной мембраны), так и на поверхности клеточной мембраны (клеточные Р. к белкам, пептидам, нейротрансмиттерам). Как внутриклеточные, так и мембранные клеточные Р. содержат центр связывания, обеспечивающий специфическое связывание лиганда с клеточными Р. После связывания, напр., молекулы стероидного гормона с цитоплазматическим Р. и образования комплекса гормон — клеточный Р. этот комплекс проникает внутрь клеточного ядра, где связывается с соответствующим акцептором, вслед за чем молекула гормона отделяется от комплекса и выходит в цитоплазму, при этом одновременно активируется генетический аппарат клетки (см.). Конечным итогом этой активации является резкое усиление синтеза ряда специфических и неспецифических белков клетки, что представляет собой ответ клетки-мишени на действие гормона.

Процессы, происходящие при связывании молекулы лиганда с клеточным Р., локализованным на клеточной мембране (см. Мембраны биологические), состоят из ряда этапов, протекающих с большой скоростью. Происходящее при этом изменение свойств фосфолипидного матрикса, окружающего клеточный Р., обеспечивает передачу сигнала от центра связывания лиганда (через ряд промежуточных звеньев) на аденилат-циклазный центр и его активацию. Циклическая АМФ (см. Аденозинфосфорные кислоты) является своеобразным вторым внутриклеточным переносчиком информации, определяющим ответ клетки на действие лиганда. Т. о., происходит активация соответствующих протеинкиназ, изменение проницаемости клеточной мембраны для ряда ионов, усиление экспрессии генетической информации. Важным открытием явилось обнаружение в ц. н. с. клеточных Р. к ряду нейрональных пептидов, напр, к группам пептидов, названных эндорфинами и энкефалинами, а также клеточных Р. ко многим психотропным лекарственным препаратам (имипрамину, галоперидолу, диазепаму и др.). Взаимодействие указанных выше лигандов с клеточными Р. изменяет способность нервных клеток отвечать на действие нейро-трансмиттеров, т. е. оказывает на их активность модулирующее действие. Напр., связывание препаратов бензодиазепинового ряда с бензодиазе-пиновыми клеточными Р. усиливает ответ ГАМК-ергических нейронов на действие гамма-аминомасляной к-ты (ГАМК), влияя в то же время на связывание ГАМК соответствующими клеточными Р. В связи с обнаружением в ц. н. с. эндогенных лигандов, конкурирующих с морфином за места связывания и обладающих морфиноподобным действием, проводится поиск эндогенных соединений типа эндогенного диазепама, эндогенного галоперидола и др., что может иметь в случае их обнаружения большое значение для клин, практики.

Нарушения механизмов рецепции играют важную роль в развитии ряда заболеваний человека, напр, нек-рых видов сахарного диабета, гиперхоли-стеринемии и др. Наряду с рассмотренными выше видами Р. на поверхности В- и Т-лимфоцитов выявлены мембранные клеточные Р., играющие важную роль в работе иммунной системы, а также клеточные Р. к ряду вирусов.

Библиография: Глебов Р. И. и Крыжановский Г. Н. Функциональная биохимия синапсов, М., 1978; Гранит Р. Электрофизиологическое исследование рецепции, пер. с англ., М., 1957; Розен В. Б. и Смирнов А. Н. Рецепторы и стероидные гормоны, М., 1981, библиогр.; Тамар Г. Основы сенсорной физиологии, пер. с англ., М., 1976; Физиология сенсорных систем, под ред. А. С. Батуева, с. 34, Л., 1976; Cell membrane receptors for drugs and hormones, a multidisciplinary approach, ed. by R. W. Straub a. L. Bolis, N. Y., 1978; Cell! membrane receptors for viruses, antigens, and antibodies, polypeptide hormones, and small molecules, ed. by R. F. Beers a. E. G. Bassett, N. Y., 1976; The receptors, a comprehensive treatise, ed. by R. D. O’Brien, v. 1, N. Y.— L., 1979.

О. Б. Ильинский; P. P. Лидеман (клеточные рецепторы).

Интерпретация:

• 1. Рецепторно-положительные гормоны (или гормонально-положительные) клетки рака молочной железы имеют рецепторы эстрогена (ЭР) или прогестерона (ПР). Эти раки молочной железы можно лечить гормональными препаратами, снижающими уровень эстрогена или блокирующими рецепторы эстрогена. Это включает рак, который является ER-отрицательным, но PR-положительным. Положительные рецепторные гормоны рака, как правило, растут медленнее, чем те, которые являются негативными для рецепторов гормонов. У женщин с гормональным рецептором положительные виды рака имеют лучший прогноз в краткосрочной перспективе, но эти раковые заболевания иногда могут рецидивировать через много лет после лечения.2. Если результат равен 3+, рак HER2-положительный, обычно проводится лечение препаратами, которые нацелены на HER2.Если результат равен 2+, то статус HER2 опухоли неясен и называется «двусторонним». Это означает, что статус HER2 должен быть проверен с помощью FISH, чтобы уточнить результат.3. Тройные-позитивные опухоли молочной железы HER2-, ER- и PR-положительные. Эти раковые заболевания подлежат лечению гормональными препаратами и лекарствами, которые нацелены на HER2.

Образец результата (PDF)

Принцип работы рецепторов[править | править код]

Стимулами для разных рецепторов могут служить свет, механическая деформация, химические вещества, изменения температуры, а также изменения электрического и магнитного поля. В рецепторных клетках (будь то непостредственно нервные окончания или специализированные клетки) соответствующий сигнал изменяет конформацию чувствительных молекул-клеточных рецепторов, что приводит к изменению активности мембранных ионных рецепторов и к изменению мембранного потенциала клетки. Если воспринимающей клеткой является непосредственно нервное окончание (так называемые первичные рецепторы), то происходит деполяризация мембраны с последующей генерацией нервного импульса. Специализированные рецепторные клетки вторичных рецепторов могут как де-, так и гиперполяризоваться. В последнем случае изменение мембранного потенциала ведет к уменьшению секреции тормозного медиатора, действующего на нервное окончание и, в конечном счете, все равно к генерации нервного импульса. Напаример, вызвать генерацию нервного импульса может фотон, попавший на мембрану клетки находящейся в фоточувствительном слое сетчатки.

В качестве клеточных рецепторных молекул могут выступать либо механо-, термо- и хемочувствительные ионные каналы, либо специализированные G-белки (как в клетках сетчатки). В первом случае открытие каналов непосредственно изменяет мембранный потенциал (механочувствительные каналы в тельцах Пачини), во втором случае запускается каскад внутриклеточных реакций трансдукции сигнала, что ведет в конечном счете к открытию каналов и изменению потенциала на мембране.

Домены

E = внеклеточное пространствоп = плазматическая мембраная = внутриклеточное пространство

Трансмембранные рецепторы в плазматическая мембрана обычно можно разделить на три части.

Внеклеточные домены

Внеклеточный домен только снаружи от клетки или органелла. Если полипептидная цепь несколько раз пересекает бислой, внешний домен представляет собой петли, оплетенные через мембрану. По определению, основная функция рецептора — распознавать тип лиганда и отвечать на него. Например, нейротрансмиттер, гормон, или каждый из атомарных ионов может связываться с внеклеточным доменом как лиганд, связанный с рецептором. Klotho представляет собой фермент, который воздействует на рецептор для распознавания лиганда (FGF23).

Трансмембранные домены

Два самых распространенных класса трансмембранных рецепторов: GPCR и однопроходные трансмембранные белки. В некоторых рецепторах, таких как никотиновый рецептор ацетилхолинатрансмембранный домен образует поры белка через мембрану или вокруг ионный канал. После активации внеклеточного домена путем связывания соответствующего лиганда пора становится доступной для ионов, которые затем диффундируют. В других рецепторах трансмембранные домены претерпевают конформационные изменения при связывании, что влияет на внутриклеточные условия. В некоторых рецепторах, таких как члены 7TM суперсемействотрансмембранный домен включает карман для связывания лиганда.

Внутриклеточные домены

Внутриклеточный (или цитоплазматический) домен рецептора взаимодействует с внутренней частью клетки или органеллы, передавая сигнал. Для этого взаимодействия есть два основных пути:

• Внутриклеточный домен общается посредством белок-белковых взаимодействий против эффекторные белки, которые, в свою очередь, передают сигнал месту назначения.
• С ферментно-связанные рецепторы, внутриклеточный домен имеет ферментативная активность. Часто это тирозинкиназа Мероприятия. Ферментативная активность также может быть связана с ферментом, связанным с внутриклеточным доменом.

Клиническая значимость

Рак называется гормональным рецептором-положительным или гормональным рецептором-отрицательным в зависимости от того, есть ли в нем эти рецепторы (белки)

Знание статуса гормонального рецептора имеет важное значение для решения вариантов лечения.Клетки рака молочной железы могут иметь один или два, или не иметь ни одного из этих рецепторов.Считается, что у одной из пяти женщин с раком груди опухоль является HER2-положительной. Большинство раковых опухолей молочной железы являются гормонально зависимыми: эстрогены и прогестерон оказывают на них стимулирующий эффект (пролиферативный и неопластический)

При HER2-положительном раке молочной железы на поверхности опухолевых клеток присутствует избыток HER2-рецепторов. Данное явление носит название «положительный HER2-статус» и диагностируется у 15-20% женщин, страдающих РМЖ.

Устройство и механизм

Многие мембранные рецепторы трансмембранные белки. Есть разные виды, в том числе гликопротеины и липопротеины. Известны сотни различных рецепторов, и многие другие еще предстоит изучить. Трансмембранные рецепторы обычно классифицируют на основе их (трехмерная) структура. Если трехмерная структура неизвестна, их можно классифицировать на основе топология мембраны. В простейших рецепторах полипептидные цепи через липидный бислой один раз, в то время как другие, такие как Рецепторы, сопряженные с G-белкомпересечь целых семь раз. Каждый клеточная мембрана может иметь несколько видов мембранных рецепторов с различным поверхностным распределением. Один рецептор также может по-разному распределяться в разных положениях мембраны, в зависимости от типа мембраны и функции клетки. Рецепторы часто сгруппированы на поверхности мембраны, а не распределены равномерно.

Механизм

Для объяснения механизма действия трансмембранных рецепторов были предложены две модели.

• Димеризация: Модель димеризации предполагает, что до связывания лиганда рецепторы существуют в мономерный форма. Когда происходит связывание агонистов, мономеры объединяются, образуя активный димер.
• Вращение: Связывание лиганда с внеклеточной частью рецептора вызывает вращение (конформационное изменение) части трансмембранных спиралей рецептора. Вращение изменяет, какие части рецептора выставлены на внутриклеточной стороне мембраны, изменяя способ взаимодействия рецептора с другими белками внутри клетки.

Виды рецепторов

Центральная нервная система

Центральная нервная система — часть нервной системы позвоночных, представленная скоплением нервных клеток, образующих головной и спинной мозг.

Центральная нервная система регулирует процессы, протекающие в организме, и служит центром управления всех систем. В основе механизмов деятельности ЦНС лежит взаимодействие возбуждения и торможения.

Высшая нервная деятельность (ВНД)

Высшая нервная деятельность — по И. П. Павлову — сложная форма жизнедеятельности, обеспечивающая индивидуальное поведенческое приспособление человека и высших животных к изменяющимся условиям внешней среды.

В основе высшей нервной деятельности лежит взаимодействие врожденных безусловных и приобретаемых в процессе онтогенеза условных рефлексов, к которым у человека добавляется вторая сигнальная система.

Структурной основой ВНД являются кора больших полушарий с подкорковыми ядрами переднего мозга и некоторыми структурами промежуточного мозга.

Высшая нервная деятельность (ВНД) – деятельность высших отделов ЦНС, обеспечивающая наиболее совершенное приспособление животных и человека к окружающей среде (поведение).

Структурная основа ВНД – кора больших полушарий с подкорковыми ядрами переднего и образованиями промежуточного мозга, однако жесткой связи ВНД с мозговыми структурами не существует.

Низшую нервную деятельность представляют как функцию центральной нервной системы, направленную на регуляцию физиологических процессов в самом организме. Важнейшая особенность ВНД – сигнальный характер, позволяющий заблаговременно готовиться к той или иной форме деятельности (пищевой, оборонительной, половой и пр.)

Характеристики ВНД: изменчивость, сигнальность, адаптивность – обеспечивают гибкость и адаптивность реакций. Вероятностный характер внешней среды придает относительность любой поведенческой реакции и побуждает организм к вероятностному прогнозированию.

Способность к обучению в высокой степени зависит не только от процессов возбуждения, но и торможения. Условное торможение способствует быстрой смене форм поведения соответственно условиям и мотивациям.

Термин ВНД введен И. П. Павловым, считавшим его равнозначным понятию «психическая деятельность».

По И. П. Павлову, это объединенная рефлекторная (условно- и безусловно-рефлекторная) функция коры полушарий и ближайшей подкорки головного мозга.

Также он ввел понятие «сигнальные системы», как системы условно-рефлекторных связей, выделяя общую для животных и человека первую сигнальную систему и специфичную только для человека вторую.

Первая сигнальная система (ПСС) – непосредственные ощущения и восприятия, составляет основу ВНД и сводится к совокупности многообразных условных и безусловных рефлексов на непосредственные раздражители.

ПСС человека отличается большей скоростью распространения и концентрации нервного процесса, его подвижностью, что обеспечивает быстроту переключения и образования условных рефлексов. Животные лучше различают отдельные раздражители, человек – их комбинации.

Вторая сигнальная система сформировалась у человека на основе первой как система речевых сигналов (произносимых, слышимых, видимых).

В словах содержится обобщение сигналов первой сигнальной системы. Процесс обобщения словом вырабатывается в ходе формирования условных рефлексов.

Обобщенное отражение и абстракции формируется только в процессе общения, т.е. определяются биологическими и социальными факторами.

Заболевание, связанное с мембранными рецепторами

Если мембранные рецепторы денатурированы или недостаточны, передача сигнала может быть затруднена и вызывать заболевания. Некоторые заболевания вызваны нарушением функции мембранных рецепторов. Это связано с дефицитом или деградацией рецептора из-за изменений в генах, которые кодируют и регулируют рецепторный белок. Мембранный рецептор TM4SF5 влияет на миграцию печеночных клеток и гепатома. Кроме того, кортикальный рецептор NMDA влияет на текучесть мембран и изменяется при болезни Альцгеймера. Когда клетка инфицирована вирусом без оболочки, вирус сначала связывается со специфическими мембранными рецепторами, а затем передает себя или субвирусный компонент на цитоплазматическую сторону клеточной мембраны. В случае полиовирус, in vitro известно, что взаимодействия с рецепторами вызывают конформационные перестройки, которые высвобождают белок вириона, называемый VP4. N-конец VP4 миристилирован и, следовательно, гидрофобен 【миристиновая кислота= CH₃(CH₂)₁₂COOH】. Предполагается, что конформационные изменения, вызванные связыванием рецептора, приводят к прикреплению миристиновой кислоты к VP4 и образованию канала для РНК.

Дизайн лекарств на основе структуры

Блок-схемы двух стратегий разработки лекарств на основе структуры

С помощью таких методов, как Рентгеновская кристаллография и ЯМР-спектроскопияинформация о трехмерных структурах целевых молекул резко увеличилась, как и структурная информация о лигандах. Это способствует быстрому развитию дизайн лекарств на основе структуры. Некоторые из этих новых препаратов нацелены на мембранные рецепторы. Современные подходы к разработке лекарств на основе структуры можно разделить на две категории. Первая категория касается определения лигандов для данного рецептора. Обычно это достигается с помощью запросов к базе данных, биофизического моделирования и создания химических библиотек. В каждом случае проводится скрининг большого числа потенциальных молекул лиганда, чтобы найти те, которые подходят для связывающего кармана рецептора. Этот подход обычно называют дизайном лекарств на основе лигандов. Ключевое преимущество поиска в базе данных состоит в том, что он экономит время и силы для получения новых эффективных соединений. Другой подход к разработке лекарств на основе структуры заключается в комбинаторном картировании лигандов, который называется дизайном лекарств на основе рецепторов. В этом случае молекулы лиганда конструируются в пределах ограничений связывающего кармана путем пошаговой сборки небольших кусочков. Эти части могут быть атомами или молекулами. Ключевым преимуществом такого метода является возможность обнаружения новых структур.

Другие примеры

• Адренергический рецептор,
• Обонятельные рецепторы,
• Рецепторные тирозинкиназы
• Рецептор эпидермального фактора роста
• Рецептор инсулина
• Рецепторы фактора роста фибробластов,
• Рецепторы нейротрофина с высоким сродством
• Рецепторы эфрина
• Интегрины
• Рецептор фактора роста нервов с низким сродством
• Рецептор NMDA
• Несколько Иммунные рецепторы
  • Толл-подобный рецептор
  • Рецептор Т-клеток
  • CD28
  • Белок SCIMP

Примечания и сноски[править | править код]

1. Строение вкусовой почки.
2. Тепловые рецепторы собакоголового удава.
3. АМРА ионотропный рецептор глутамата, который передаёт быстрые возбуждающие сигналы в синапсах нервной системы позвоночных.
4. Строение органа обоняния млекопитающих на примере человека: 1 — обонятельная луковица, 2 — митральные клетки, 3 — кость, 4 — носовой эпителий, 5 — обонятельный клубочек, 6 — обонятельные рецепторы.
5. Рецепторы нервных окончаний.
6. Астроциты — ветвящиеся эпендимальные клетки, которые некоторые учёные выделяют из глий или включают в макроглию, напоминают однослойный эпителий и лежат на базальной мембране, имея кубическую или призматическую форму.
7. Нервный импульс (переводная статья на сайте «Энциклопедия физики и техники».
8. Смотрите раздел «».
9. David Julius and Allan Basbaum. Molecular mechanisms of nociception. Nature 413, 203‒210 (13 September 2001)
10. Q&A: Animal behaviour: Magnetic-field perception. Kenneth J. Lohmann. Nature, Vol. 464, No. 7292. (22 April 2010)
11. http://en.wikipedia.org/wiki/Receptor_(biochemistry)
12. , с. 303—304
13. ↑ , с. 304
14. , с. 304—305
15. Halata Z., Grim M., Baumann K. I.  Friedrich Sigmund Merkel and his “Merkel cell”, morphology, development, and physiology: Review and new results // ‘The Anatomical Record, 2003, 271A (1).о книге — P. 225—239. — doi:10.1002/ar.a.10029.
16. Halata Z., Baumann K. I., Grim M.  Merkel Nerve Endings Functioning as Mechanoreceptors in Vertebrates // The Merkel Cell: Structure — Development — Function — Cancerogenesis / Baumann K. I., Halata Z., Moll I. (Eds.). — Berlin, Heidelberg: Springer Verlag, 2003. — ISBN 978-3-642-05574-4о книге — P. 3—6.
17. Paus R., Cotsarelis G.  The Biology of Hair Follicles // ‘The New England Journal of Medicine, 1999, 341 (7).о книге — P. 491—497. — doi:10.1056/NEJM199908123410706.

Рецепторы человеческого организма[править | править код]

Рецепторы кожиправить | править код

• Свободные нервные окончания — нервные окончания, состоящие только из конечных ветвлений осевого цилиндра. Располагаются в эпителии. Выступают в качестве терморецепторов, механорецепторов и ноцицепторов (то есть отвечают за восприятие изменения температуры, механических воздействий и болевые ощущения).
• Несвободные нервные окончания:
  • Тельца Пачини — инкапсулированные рецепторы давления в округлой многослойной капсуле. Располагаются в подкожно-жировой клетчатке. Являются быстроадаптирующимися (реагируют только в момент начала воздействия), то есть регистрируют силу давления. Обладают большими рецептивными полями, а потому обладают грубой чувствительностью.
  • Тельца Мейснера — инкапсулированные рецепторы давления, расположенные в дерме. Представляют собой слоистую структуру с нервным окончанием, проходящим между слоями. Являются быстроадаптирующимися. Обладают малыми рецептивными полями, а потому обладают тонкой чувствительностью.
  • Тельца Меркеля — некапсулированные рецепторы давления. Располагаются у птиц — в дерме, у прочих позвоночных — в глубоких слоях эпидермиса. Являются медленноадаптирующимися (реагируют на всей продолжительности воздействия), то есть регистрируют продолжительность давления. Обладают малыми рецептивными полями.
  • Тельца Руффини — инкапсулированные рецепторы растяжения. Являются медленноадаптирующимися, обладают большими рецептивными полями. Реагируют также на тепло.
  • Колбы Краузе — инкапсулированные рецепторы, реагирующие на холод.
  • Рецепторы волосяных фолликулов — механорецепторы, расположенные в волосяных фолликулах и реагирующие на отклонение волоса от исходного положения.

Рецепторы мышц и сухожилий (проприоцепторы)править | править код

• Мышечные веретена — рецепторы растяжения мышц, бывают двух типов:
  • с ядерной сумкой
  • с ядерной цепочкой
• Сухожильный орган Гольджи — рецепторы сокращения мышц. При сокращении мышцы сухожилие растягивается и его волокна пережимают рецепторное окончание, активируя его.

Рецепторы связокправить | править код

В основном представляют собой свободные нервные окончания (Типы 1, 3 и 4), меньшая группа — инкапсулированные (Тип 2). Тип 1 аналогичен окончаниям Руффини, Тип 2 — тельцам Паччини.

Рецепторы сетчатки глазаправить | править код

Сетчатка содержит палочковые и колбочковые фоточувствительные клетки, в которых имеются светочувствительные пигменты. Палочки чувствительны к очень слабому свету, это длинные и тонкие клетки, сориентированные по оси прохождения света. Все палочки содержат один и тот же светочувствительный пигмент. Колбочки требуют намного более яркого освещения, это короткие конусообразные клетки, у человека колбочки делятся на три вида, каждый из которых содержит свой светочувствительный пигмент — это и есть основа .

Под воздействием света в рецепторах происходит выцветание — молекула зрительного пигмента поглощает фотон и превращается в другое соединение, хуже поглощающее свет на этой длине волны. Практически у всех животных (от насекомых до человека) этот пигмент состоит из белка, к которому присоединена небольшая молекула, близкая по структуре к витамину A. Эта молекула и представляет собой химически трансформируемую светом часть. Белковая часть выцветшей молекулы зрительного пигмента активирует молекулы трансдуцина, каждая из которых деактивирует сотни молекул циклического гуанозинмонофосфата, участвующих в открытии пор мембраны для ионов натрия, в результате чего поток ионов прекращается — мембрана гиперполяризуется.

Чувствительность палочек такова, что адаптировавшийся к полной темноте человек способен увидеть вспышку света такую слабую, что каждый рецептор получит не больше одного фотона. При этом палочки не способны реагировать на изменения освещённости, когда свет настолько ярок, что все натриевые каналы уже закрыты.